Мы все знаем о таком заболевании как рак. Если спросить нас, как он возникает и почему, первое, что приходит в голову, — из-за вредных привычек, плохой экологии, генетической склонности. Но задумывались вы когда-нибудь об этом на уровне клетки? Давайте попробуем перенестись в этот мир, понять злокачественные клетки и узнать о способах, которыми они обманывают иммунную систему. А также узнаем, что уже придумала и внедрила биомедицинская наука, чтобы с этим бороться.

Как рак обманывает иммунную систему?

Раковые клетки — это свои, которые предали и стали вредными, поэтому в иммунологии они лежат в категории «измененное свое». Как и на инородные элементы, на них обращает внимание главный защитник нашего организма — иммунная система. В первую очередь клетки врожденного иммунитета внедряются в опухоль и там становятся частью ее микроокружения. Они могут вызвать воспаление, выделяя разные вещества, так называемые цитокины, и привлекая еще больше иммунных клеток из кровотока. Парадоксально, но защитный процесс воспаления, который должен уничтожать опасность, в случае рака часто превращается в хронический процесс и даже способствует развитию опухоли. Однако не все безнадежно, ведь обычно вскоре подключаются еще и специфические силы защиты, они уже не просто видят, что это потенциальный враг, но и могут отличить его по конкретным уникальным признакам. Мы называем эти признаки антигенами. Все наши клетки имеют антигены, только вот на раковых появляются такие, которых нет на здоровых, так что специфический иммунитет может уничтожать их прицельно точечно.

Еще издавна были подмечены случаи уменьшения или исчезновения опухоли после острой инфекционной болезни (тогда иммунитет, работая полным ходом, заодно убивал и опухолевые клетки). На самом деле это чрезвычайно редкое явление, однако возможное. И ученые действительно возлагали огромные надежды на то, что, стимулировав иммунитет, можно эффективно бороться с опухолями. Как это сделать? Ну, например, ввести смесь бактерий непосредственно в опухоль, как это делал Уильям Брэдли Колли, отец современной иммунотерапии. Хотя его и раскритиковали, но в 70-х годах XX века ученые вернулись к этой идее. Известная каждому из вас противотуберкулезная вакцина БЦЖ, которая состоит из ослабленных живых бактерий, по сей день используется для лечения рака мочевого пузыря.

[related_material id="646453" type="1"]

Но злокачественные клетки — это манипуляторы и приспособленцы. Иногда даже может показаться, что они умны — настолько хитромудрыми путями они избегают иммунного ответа. Во-первых, их антигены и так не очень яркие, клетки иммунной системы могут их просто пропустить. Однако опухоли не полагаются на это. У них есть способ скрыть свои антигены и как бы слиться с толпой, остаться нераспознанными. Но это не всегда их спасает. Давайте представим, что антигены — это документы, которые проверяет наша служба безопасности — иммунные клетки. Можно избавиться от вражеского паспорта, однако взамен нужно иметь правильный, свой, не так ли? А раковые клетки тогда не имеют никакого. А вот у нас есть специальные иммунные клетки, натуральные киллеры, которые находят и уничтожают клетки «без документов».

Но худшее, что делают опухолевые клетки, — они манипулируют нашими собственными клетками и даже вербуют их на свою сторону. Например, макрофаги — клетки, которые должны профессионально поедать опухолевые клетки, стимулировать воспаление, обрабатывать и демонстрировать раковые антигены клеткам специфического иммунитета, после общения с ними меняются, начинают им помогать, даже защищать от других иммунных клеток. И они в этом не единственные, например, небольшие нейтрофилы из кровотока тоже могут становиться на сторону врага, в частности расчищая пространство для продвижения опухоли по организму. А еще раковые клетки могут делать иммунные клетки толерантными. Представьте, Т-лимфоцит специфически опознал раковую клетку, уже готов запустить программу уничтожения, а она ему показывает определенную молекулу… и наша иммунная клетка замирает, не выполняя свою задачу. В результате внутри и вокруг опухоли образуется этакое микроокружение из наших собственных толерантных/вспомогательных иммунных и не только клеток, и рак не просто выживает — он прогрессирует с их помощью.

Современная иммунотерапия: как иммунную систему учат бороться с раком

Как вы видите, сегодня мы знаем много о взаимодействии рака и иммунной системы. А значит, ученые научились использовать эти знания для борьбы с онкологическими заболеваниями. Мы уже упоминали термин «иммунотерапия», но на самом деле это очень широкое понятие, которое включает разные методы и подходы. Объединяет их то, что они направлены на помощь нашей иммунной системе в борьбе с раком. Например, в 2018 году Нобелевская премия по физиологии и медицине досталась Джеймсу П. Эллисону и Тасуку Хондзё за открытие лечения рака угнетением негативной иммунной регуляции. Само по себе это лекарство не убивает рак. Оно лишает препятствий наши собственные Т-лимфоциты, блокируя молекулы, которые вызвали их толерантное отношение к опухоли. Когда это происходит, Т-лимфоцит, опознавший опухолевую клетку с ее антигеном, активируется и убивает ее.

Одним из способов, на который возлагали много надежд, является введение цитокинов для стимуляции иммунной системы. Два из них — интерлейкин-2 и интерферон-гамма — даже утверждены FDA для лечения некоторых видов рака. К сожалению, при введении в организм цитокины не активируют борьбу конкретно с опухолью, нет, они влияют на всю иммунную систему, а еще они токсичны в высоких дозах и в ответ могут запускать сдерживающие программы, которые подавляют чрезмерное воспаление и, в частности помогают опухоли. Тем не менее ученые полностью не отказываются от этого направления исследований, стараясь найти более разумные решения.

[related_material id="644476" type="2"]

Упомянутые выше виды иммунотерапии достаточно обычны в техническом смысле — человек получает внутрь какие-то лекарства, просто действуют они на иммунитет. А что, если я скажу, что можно действовать на иммунные клетки не только внутри пациента, но и вне организма? То есть вытянуть их из крови, запрограммировать на уничтожение опухоли и вернуть обратно? Выглядит фантастически, но на самом деле этот способ уже применяют для лечения некоторых видов рака. Возможно, вы даже слышали о терапии со странным названием CAR T. Так вот, она заключается в том, что сначала из пациента получают его собственные Т-лимфоциты, потом в лаборатории их генетически модифицируют, вставляя в них так называемый химерный антигенный рецептор — он делает эти Т-лимфоциты специфическими именно к конкретным опухолевым клеткам этого пациента. Потом их размножают в пробирке и возвращают пациенту — теперь его организм обогащен обученными защитниками с «фотороботом» раковых клеток, они находят их, опознают и уничтожают. Таким образом уже лечат некоторые виды рака крови, но сейчас ведутся испытания и для других онкологических заболеваний.

Вакцины против рака

И, конечно, говоря об иммунотерапии, нельзя обойти вниманием вакцины против рака. Правда, слово «вакцина» больше ассоциируется у нас с профилактикой, чем с лечением, не так ли? Но можно ли сделать профилактическую прививку от рака? На самом деле, да, против такого, возникновение которого связано с вирусной инфекцией. Действительно, вакцинация от вируса папилломы человека и вируса гепатита В — профилактика рака шейки матки и рака печени соответственно. И все же многие противораковые вакцины разрабатываются именно для лечения. Как и в случае с другими вакцинами, существует много способов, как технически это сделать. Например, можно забрать иммунные клетки у пациента (в частности дендритные клетки, которые профессионально презентуют антиген Т-лимфоцитам), показать им антиген его опухоли и запустить их обратно, таким образом обучив иммунную систему лучше видеть раковые клетки. Существует противораковая вакцина, в основе которой лежит вирус, который попадает в организм и учит иммунную систему видеть рак.

И, наверное, самыми перспективными являются ДНК- и РНК-вакцины против рака. Помните мРНК-вакцины против COVID-19? Нам всем было странно, как их так быстро сделали. На самом деле ответ очень прост: по крайней мере одна из компаний, которые первыми сделали противоковидную мРНК-вакцину, уже давно разрабатывала эту технологию, вот только не против вируса, а против рака. А когда наступила пандемия, просто быстро вставила в нее нужный антиген. Такие вакцины достаточно легко сделать строго персонализированными. У пациента берут раковые клетки, подробно исследуют их и вставляют в вакцину антигены, которые есть конкретно у этого пациента. Потом пакуют МРНК в пузырьки и вводят в организм. Там их поглощают дендритные клетки нашего иммунитета, обрабатывают эту информацию, начинают показывать этот антиген всем другим иммунным клеткам: дескать, вот он, враг, вот кого мы ищем и должны уничтожить.

На самом деле я перечислила далеко не все направления иммунотерапии, многие из них активно развиваются. Например, как я уже упоминала, макрофаги, клетки врожденного иммунитета, которые должны убивать опухоль, часто переходят на ее сторону. Считается, что когда внутри опухоли много макрофагов-предателей, для пациента это плохой прогноз развития болезни. Поэтому ученые учатся бороться с этим явлением. Простейший способ — уменьшить количество макрофагов, направив лекарства против них. Но есть еще очень интересный подход — переманить их снова на светлую сторону и использовать против рака. Эта терапия сейчас еще в процессе разработки, но с ней связывают большие надежды.

Итак, путешествуя по этому микромиру, мы осознаем, насколько коварен рак и как мастерски он обманывает наш иммунитет. Однако современная биомедицинская наука, опираясь на глубокое понимание этих взаимодействий, разрабатывает и внедряет все более инновационные стратегии, превращая нашу иммунную систему в мощное оружие в борьбе при жизни.