Специалисты Министерства Энергетики США при Национальной Лаборатории в Брукхейвене установили два многообещающих кандидата на роль основы будущих лекарств против аденовирусной инфекции.

Она является причиной широкого спектра заболеваний от простуды и расстройства желудочно-кишечного тракта до острого инфекционного конъюнктивита.

Опубликованная в журнале FEBS Letters Европейского Биохимического общества статья описывает, как исследователи просеяли тысячи компонентов для определения того, какой из них блокирует действие ключевого фермента.

«Данное исследование является отличным примером потенциала рационального подхода к разработке лекарств», говорит ведущий автор Вальтер Мангел (Walter Mangel), биолог лаборатории в Брукхейвене.

«Основываясь на исследовании структуры фермента на атомном уровне, который играет важную роль в процессе развития аденовируса, и процесса активации этого фермента, мы использовали компьютерное моделирование для поиска компонентов, которые смогут противостоять ферменту, протестировав лучшие из найденных кандидатов».

В национальной базе данных США содержится 140 тысяч таких компонентов, и из них было выбрано только два, на которые была возложена надежда в плане борьбы с аденовирусом. Потребность в противовирусных компонентов проистекает из разнообразия существующих аденовирусов и их действия. Аденовирусная инфекция является причиной многих респираторных заболеваний, включая их вспышки в армейских частях, пневмонии у детей, глазных инфекций и ожирения. Особо опасны они для людей ослабленным иммунитетом, например, после трансплантации органов.

Существует более 50 разновидностей аденовирусов, так что разработка эффективного лекарственного препарата, способного противодействовать им всем ещё до инфицирования, маловероятна. У всех штаммов аденовируса есть одна общая черта – механизм создания новых частиц вируса, как только инфекция укореняется в организме. Именно на воздействие лекарственными препаратами на этот механизм направлены усилия исследователей из Брукхейвена.

Работа основана на проводимом Мангелем на протяжении нескольких лет исследовании атомного уровня структуры протеиназы аденовируса – фермента, законсервированного во всех штаммах вируса, который разделяет белки при сборке новых частиц вируса. «После того, как белки расщеплены, новая синтезированная частица вируса приобретает инфекционные свойства. Если белки не разделены, инфицирования не происходит. Поэтому ингибиторы аденовирусной протеиназы должны оказаться эффективными антивирусными агентами против всех штаммов аденовируса».

За годы исследований группа Мангеля установила, что активность фермента хорошо регулируется двумя коферментами, маленьким участком другого белка аденовируса и вирусной ДНК. Структуры фермента и присутствие его коферментов, установленные рентгеновской кристаллографией, обнаруживают ключевые регионы, являющиеся потенциальными мишенями для блокировки активации фермента и способности к расщеплению белков. «Всё, что нам оставалось, это найти компоненты, которые будут воздействовать на эти мишени и не давать ферменту функционировать».

Для нахождения компонентов использовалась техника под названием DOCKing, которая состоит из компьютерного сопоставления участков белка с базой данных молекул для определения, с каким участком связь будет более сильной. Из 140 тысяч потенциальных компонентов отобрали 30 молекул. Из этих тридцати две молекулы оказались прекрасными ингибиторами аденовирусной протеиназы. При необходимой для воздействия на аденовирусную протеиназу концентрации эти молекулы не затрагивают другие, похожие ферменты. Так что эти компоненты могут рассматриваться в качестве ингибиторов исключительно для аденовирусного фермента.

Эти молекулы, к сожалению, являются слишком большими, чтобы войти в состав лекарственных препаратов. Поэтому в процессе разработки соединения 2-го поколения медики стремятся уменьшить размер ингибиторов.

Новая молекула должна будет легко проникать в заражённые аденовирусом клетки и привязываться к протеиназе ещё прочнее. Итогом должно стать создание новых эффективных лекарств против всех типов аденовирусной инфекции.

medbe.ru